AI は、スタンフォードの科学者が通常の副作用なしで「天然オゼンピック」を発見するのに役立っています

BRPとして知られるこの分子は、異なるものの関連する代謝経路を通じて作用し、脳内の別のグループのニューロンを活性化します。この区別により、食欲と体重を制御するためのより正確なツールになる可能性があります。

食欲コントロールへのより的を絞ったアプローチ

「セマグルチドの標的となる受容体は脳だけでなく、腸、膵臓、その他の組織にも存在します」と病理学助教授のカトリン・スヴェンソン博士は述べた。 「そのため、オゼンピックには、消化管を通る食物の動きを遅くしたり、血糖値を下げるなど、幅広い効果があるのです。代わりに、BRPは、食欲と代謝を制御する視床下部に特異的に作用するようです。」

視床下部は脳の奥にある小さな領域で、空腹感、体温、ホルモン活動、エネルギー使用の調節に役立ちます。 BRP は主にこの領域で作用すると思われるため、体の他の部分ではそれほど多くの影響を及ぼさずに食欲に影響を与える可能性があります。

スヴェンソン氏は、近い将来にこの分子のヒトでの臨床試験を開始する予定の会社を共同設立した。

スヴェンソン氏はこの研究の筆頭著者で、3月5日にNature誌に掲載された。主任研究員のレティシア・コアソロ博士がこの研究の主著者です。

人工知能が隠れたペプチドを明らかにする

この発見は、研究者がプロホルモンとして知られるグループに属するタンパク質の中から検索できる人工知能に大きく依存していました。

プロホルモンは不活性な前駆体分子です。それらは、酵素によってペプチドと呼ばれる小さな断片に切断されるまで、最終的な生物学的機能を実行しません。これらのペプチドの一部はホルモンとして作用し、代謝、食欲、脳および体全体のその他の複雑なプロセスに影響を与える信号を伝達します。

単一のプロホルモンはさまざまな方法で切断され、多くのペプチドを生成する可能性があります。本物のペプチドホルモンは比較的稀であり、通常のタンパク質の処理や分解中に生成される多数の一般的な断片の中に埋もれている可能性があるため、生物学的に重要なものを見つけることは困難です。

従来の実験室手法でもペプチドを単離および同定できますが、そのプロセスでは膨大な量のデータが生成される可能性があります。研究者は、重大な効果を持つ少数の分子を見つけるために、数十万の分子を分類する必要があるかもしれません。

新しい代謝シグナルの探索

研究チームは、プロホルモンコンバターゼ 1/3 と呼ばれる酵素に注目しました。この酵素はプロホルモンを特定のアミノ酸配列に還元し、これまでにヒトの肥満と関連付けられてきました。

このプロセスによって生成されるペプチドの 1 つは、グルカゴン様ペプチド 1、つまり GLP-1 です。 GLP-1 は空腹感と血糖値の調節に役立ち、セマグルチドは体内でその効果を模倣することによって機能します。

研究者らは、同じ酵素がエネルギーバランスと食欲に影響を与える他のペプチドを生成する可能性があると推論した。それらを見つけるために、彼らは人工知能に目を向けました。

ペプチド予測因子

組織からタンパク質やペプチドを手動で抽出し、質量分析などの方法を使用して多数の分子を同定する代わりに、研究者らはペプチド予測器と呼ばれるコンピューターアルゴリズムを作成しました。

このプログラムは、プロホルモン変換酵素が通常タンパク質を切断する部位の種類について、ヒトのタンパク質をコードする 20,000 個の遺伝子すべてを検索しました。次に研究者らは、ホルモンの共通の特徴である細胞外に分泌されるタンパク質を生成する遺伝子に検索を絞り込み、その遺伝子には少なくとも 4 つの切断部位の可能性が含まれていた。

このプロセスにより、フィールドが 373 のプロホルモンに絞り込まれ、研究チームはより管理しやすいグループを調査できるようになりました。

「アルゴリズムは私たちの発見にとって絶対に鍵でした」とスヴェンソン氏は語った。

Peptide Predictor は、プロホルモン コンバターゼ 1/3 がこれら 373 個のタンパク質から 2,683 個の異なるペプチドを生成できると推定しました。次に、コアソロとスヴェンソンは、脳に影響を与える可能性が最も高いと思われるシーケンスに焦点を当てました。

彼らは、GLP-1を含む100のペプチドを選択し、それらが研究室で増殖したニューロン様細胞を刺激できるかどうかをテストした。

誇張された効果を持つ小さなペプチド

予想通り、GLP-1 は神経細胞を強力に活性化し、その活性を未処理の対照細胞で見られるレベルの 3 倍に増加させました。

はるかに小さいペプチドは、さらに劇的な反応を引き起こしました。わずか 12 個のアミノ酸から作られ、対照と比較してニューロンの活動が 10 倍増加しました。

研究者らは、BRPペプチドを、その親プロホルモンであるBPM/特異的神経誘導性レチノイン酸2、またはBRINP2（BRINP2関連ペプチド）にちなんで命名しました。

アミノ酸はタンパク質とペプチドの構成要素です。そのうちの 12 個だけを含む分子は、ほとんどのフルサイズのタンパク質と比較すると非常に小さいですが、細胞に対する最初のテストでは BRP が最も強い反応を示しました。

食物摂取量が最大50%減少

次に研究者らは、痩せたマウスとミニブタ（マウスよりも人間の代謝と食事パターンをより厳密に反映している）でBRPをテストした。

給餌前に筋肉内注射を行うと、両種ともその後 1 時間の食物摂取量が最大 50% 減少しました。

研究チームはまた、肥満マウスに14日間毎日BRPを注射した。平均して、治療を受けた動物は 3 グラム減少しましたが、その減少のほとんどは体脂肪によるものでした。対照群のマウスは同じ期間で約3グラム体重が増加した。

治療を受けたマウスは、耐糖能とインスリン耐性の改善も示しました。これらの測定値は、体がどれだけ効果的に血糖を調節し、血液から細胞へのグルコースの移動を助けるホルモンであるインスリンに反応するかを反映しています。

頻繁な副作用の明確な兆候はない

行動試験では、治療を受けた動物と未治療の動物の間で、移動、水の摂取量、不安様の行動、または糞便の生成において有意な差は見られませんでした。

セマグルチドは消化を遅らせ、便秘を引き起こす可能性があるため、便の排出量に変化がないことは特に注目に値します。研究者らはまた、一部の既存の減量治療に伴う吐き気に関連した反応や大きな筋肉の消耗も見られなかった。

脳活動と身体機能をさらに測定したところ、BRP は GLP-1 やセマグルチドによって活性化されるものとは異なる代謝経路や神経経路を通じて作用することが明らかになりました。

これらの発見は、BRPがより集中的な生物学的経路を通じて食欲を低下させる可能性があることを示唆していますが、動物での結果は依然として限られています。

人体実験前の質問

研究者らは現在、BRPに結合する細胞表面受容体の特定に取り組んでいる。受容体は、ホルモン、薬物、その他の化学メッセンジャーからのシグナルを受け取る分子構造です。 BRPによって使用される受容体を特定することは、科学者がペプチドが食欲と代謝をどのように変化させるかを正確に理解するのに役立ちます。

チームはまた、BRP がターゲットにバインドされた後に発生するイベントの完全なシーケンスをマッピングしたいと考えています。

もう一つの課題は持続時間です。小さなペプチドは体内ですぐに分解されることが多く、効果が短くなる可能性があります。研究者はBRPをより長く持続させ、最終的に人間でも効果があれば、より現実的なスケジュールで投与できるようにする方法を研究している。

「人間の肥満を治療する効果的な薬の不足は、数十年にわたって問題となっている」とスヴェンソン氏は語った。 「私たちがこれまでにテストしたものは、食欲と体重を減らすセマグルチドの能力に匹敵するものはありません。私たちはそれが人間にとって安全で効果的かどうかを知りたいと非常に熱心に考えています。」

カリフォルニア大学バークレー校の研究者。ミネソタ大学;ブリティッシュコロンビア大学がこの研究に貢献しました。

この研究は、国立衛生研究所（助成金 R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618、GM113854）、スタンフォード大学の SPARK トランスレーショナルリサーチプログラム、スタンフォード Bio-X、スタンフォード母子健康研究所、アメリカ心臓協会、スタンフォード財団、カール ディーンバーグ ツァイ メディスン ヒューマン パフォーマンス アライアンスの資金提供を受けました。

Svensson と Coassolo は、代謝障害に対する BRP ペプチドの特許発明者です。スヴェンソンはメリフィールド・セラピューティクスの共同創設者です。